Uşaklı Helvacızadeler ailesine mensup halı tüccarı Halil Efendi ile Behiye Hanım'ın üçüncü çocuğu olan Uşaklıgil, 1866'da İstanbul Eyüpsultan'da dünyaya geldi. Halid Ziya, mahalle mektebindeki ilk eğitiminin ardından Fatih Askeri Rüştiyesi'ne devam etti. 93 Harbi'nin başlamasının ardından babasının işleri bozulan Uşaklıgil, ailesiyle İzmir'e giderek eğitimini İzmir Rüştiyesi'nde sürdürdü.
Uşaklıgil'in Fransızcaya ilgisi ve Fransız edebiyatını yakından tanımasında, İzmir'de Ermeni Katolik rahiplerin çocukları için kurulmuş yatılı bir okula devam etmesi büyük rol oynadı.Henüz öğrenciyken ilk yazıları okuyucuyla buluşan edebiyatçı, İzmir çevresinde tanınmaya başladıktan sonra Hazine-i Evrak'ta çıkan "Deniz Danası" ve Tercüman-ı Hakikat'te yayımlanan "Aşkımın Mezarı" yazılarıyla İstanbul'da da tanınmaya başladı.
Türk edebiyatında Batılı anlamda ilk romanları kaleme alan yazar olarak gösterildi. Uşaklıgil, 1884'te Tevfik Nevzat ve Bıçakçızade Hakkı'yla beraber "Nevruz" adlı dergiyi çıkarmaya başladı, aynı zamanda Fransızcadan tercümeler yapmaya devam etti.
Fransız edebiyatının ünlü isimleri Alfred de Musset ile Victor Hugo'dan nesir halinde şiir tercümeleriyle, Louis Figuier'den bilimsel yazılar çeviren Uşaklıgil, George Ohnet'nin "Demirhane Müdürü" adlı romanını da derginin ilavesi olarak yayımladı.Hariciyeci olmak amacıyla İstanbul'a gelen fakat başvurusu kabul edilmeyen yazar, 1885'te Türkçede basılmış ilk Fransız edebiyatı tarihi eseri, "Garbdan Şarka Seyyale-i Edebiye: Fransa Edebiyatının Numune ve Tarihi"ni kaleme aldı.
Halid Ziya Uşaklıgil, bir süre sonra İzmir'e dönerek, İzmir Rüştiyesi'nde Fransızca öğretmenliğinin yanı sıra, aynı dönemde Osmanlı Bankası'nda görev yaptı. İzmir İdadisi'nin açılmasının ardından öğretmenliğe bu okulda devam eden Uşaklıgil, Fransızca'nın yanı sıra Türk edebiyatı dersleri de verdi.Tevfik Nevzat ile 1886'da "Hizmet Gazetesi"ni çıkaran Uşaklıgil, tefrikalar halinde "Nemide", "Bir Ölünün Defteri" ile "Ferdi ve Şürekası" adlı eserlerinin yanında dünya edebiyatı ve tiyatro tarihi hakkında yazı dizileri, romantizmin temsilcisi Ahmet Mithat Efendi'yi eleştirdiği ve realizmi savunduğu yazılarını da bu gazetede yayımladı.
Başarılı yazar, Servet-i Fünun döneminde roman ve hikaye türünün en önemli ismi olarak öne çıkarken, edebiyat otoritelerince Türk edebiyatında batılı anlamda ilk romanları kaleme alan yazar olarak gösterildi. Uşaklıgil, 1911'de Ayan Meclisi üyesi oldu
Meclis-i Ayan Reisi Emin Ali Efendi'nin kızı Fatma Memnune Hanım'la 1889 yılında evlenen Uşaklıgil'in, Vedide, Bihin, Sadun, Güzin, Vedat ve Bülent adlarında 6 çocuğu dünyaya geldi. Çocukları Vedide, Sadun ve Güzin'i küçük yaşlarda geçirdikleri hastalıklar sonucu kaybeden yazarın oğlu Vedat ise 33 yaşında intihar etti. Recaizade Mahmut Ekrem aracılığıyla 1896'da Edebiyat-ı Cedide topluluğuna katılan Halid Ziya'nın, kendisine daha sonra büyük şöhret kazandıran romanları Servet-i Fünun dergisinde tefrika halinde yayınlandı. Uşaklıgil'in 1925'te yayınlanan "Aşk-ı Memnu" eseri, önemli Türk romanlarından biri olarak yerini aldı.
Darülfünun'da Batı edebiyatı tarihi ile estetik dersleri veren yazar, Sultan Reşat'ın Osmanlı tahtına çıkmasından sonra İttihat ve Terakki hükümeti tarafından mabeyin başkatibi olarak sarayda görevlendirildi. Uşaklıgil, görevi gereği padişahla gezilere çıktı, 1911'de ise Ayan Meclisi üyesi oldu.
Halid Ziya Uşaklıgil'in, 1914'te tedavi amacıyla gittiği Avrupa seyahatinde kaleme aldığı gezi notları "Almanya Mektupları" başlığıyla Tanin gazetesinde yayımlandı. Darülbedayi'de edebi kurul üyeliğinde de bulunan yazar, İttihat ve Terakki'nin iktidardan düşmesinin ardından Osmanlı Devleti'nde tütün ekimi, satışı ve ticaretiyle ilgili kararlar alan Reji İdaresi'nde yönetim kurulu başkanı oldu.
Uşaklıgil, Milli Mücadele döneminde Ahmet Cevdet’in İkdam Gazetesi'ne dil ve edebiyatla ilgili yazılar yazarken, 1930'lu yıllarda ise anı türündeki yazılarıyla edebiyat dünyasında aktüel bir isim haline geldi. Harf İnkılabı ve Dil Devrimi'nden sonra bazı eserlerini sadeleştirerek, Latin harfleriyle yeniden yayımlayan yazar, Tiran elçiliğinde görevli oğlu Vedat 1937'de intihar edince, büyük yas yaşadı.
Modern Türk edebiyatına romanları ve hikayeleriyle damga vuran yazar, her türlü tedaviyi reddettiği uzun bir hastalık sürecinin ardından 27 Mart 1945'te hayatını kaybetti ve Bakırköy Mezarlığı'na defnedildi. Oğlu Bülten Uşaklıgil, 1975'te TRT'de katıldığı bir programda babasıyla ilgili şunları söylemişti: "Babam tekrar kalkmamak üzere yatağa düştüğü vakit, ben memuren dışarıdaydım. İkinci dünya savaşının sonlarına yaklaşıyorduk. Dönünce babamı ağır hasta buldum. Beni tekrar görmek ümidini kesmişken, avdetim ona 3-4 hafta daha yaşamak kudretini verdi. Kendimi hiçbir zaman ona bu kadar yakın duymamıştım. Yurdun dört köşesinden hastalığıyla ilgilenenler oluyor, gazeteler daimi yakınlık gösteriyorlardı. Ağabeyim Vedat'ın talihsiz sonu onu yıkmıştı, hayata bağlılığı kalmamıştı..."
Roman: "Nemide", "Bir Ölünün Defteri", "Ferdi ve Şürekası", "Sefile", "Mai ve Siyah", "Aşk-ı Memnu", "Kırık Hayatlar", "Nesl -i Ahir", "Kezban-ı Kopya"
Hikaye: "Bir İzdivacın Tarih-i Muaşakası", "Bir Muhtıranın Son Yaprakları", "Nakil, Bu Muydu", "Heyhat", "Küçük Fıkralar", "Bir Yazın Tarihi", "Solgun Demet", "Bir Şi’r-i Hayal", "Sepette Bulunmuş", "Bir Hikaye-i Sevda", "Hepsinden Acı", "Onu Beklerken", "Aşka Dairdi", "İhtiyar Dost", "Kadın Pençesi", "İzmir Hikayesi, "Kar Yağarken"
Oyun: "Firuzan", "Kabus", "Fare"
Anı: "Kırk Yıl", "Bir Acı Hikaye", "Saray ve Ötesi"
Mensur Şiir: "Mezardan Sesler", "Mensur Şiirler"
Gezi Yazıları: "Almanya Mektupları", "Alman Hayatı"